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首個FRα ADC獲批臨床,華東醫藥3億美元引進

來源: | 2021-03-31 11:01:37 | 人氣:

導讀:3月30日,CDE官網顯示,華東醫藥的ADC藥物IMGN853(MIRV,Mirvetuximab soravtansine)臨床試驗申請已獲得NMPA默認許可,擬開展針對葉酸受體α(FRα)高表達的鉑類耐藥的晚期高級別上皮性

3月30日,CDE官網顯示,華東醫藥的ADC藥物IMGN853(MIRV,Mirvetuximab soravtansine)臨床試驗申請已獲得NMPA默認許可,擬開展針對葉酸受體α(FRα)高表達的鉑類耐藥的晚期高級別上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者的臨床研究。

IMGN853由ImmunoGen公司開發,是一種抗體偶聯藥物(ADC),包含FRα(葉酸受體)結合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4,后者是一種強效的微管蛋白靶向劑。IMGN853是全球首個針對FRα陽性卵巢癌的ADC在研藥物,屬于全球First-in-class產品。

葉酸受體 α(FRα)在實體瘤如卵巢癌,肺癌和乳腺癌中高表達,在正常細胞中表達很低。IMGN853通過與腫瘤細胞膜表面的FRα結合,通過內吞效應進入腫瘤細胞,在腫瘤細胞內酶的作用下,釋放抗微管藥物DM4,通過抑制微管蛋白聚合和微管聚集,導致細胞周期中止和細胞凋亡。

2020年10月20日,中美華東與美國 ImmunoGen達成協議,獲得了在大中華區(含中國大陸,香港、澳門和臺灣地區)獨家臨床開發及商業化IMGN853的權益。中美華東將向ImmunoGen支付4000萬美元首付款和最高可達2.65億美元的里程碑付款,以及約定比例的銷售額提成費。

此前ImmunoGen在2016-2018 年間開展的一項代號為 FORWARD I 的III期臨床研究評估了MIRV治療FRα陽性、鉑耐藥卵巢癌患者療效,招募的受試者為表達中等或高水平FRα且既往接受過至多3種治療方案的鉑耐藥卵巢癌患者。

2019年3月1日,ImmunoGen宣布 FORWARD I 未能達到主要終點。雖然MIRV組患者的客觀緩解率(ORR)為22%,化療組為12%(P=0.015),但是作為主要臨床終點的 PFS(HR:0.981, P=0.897),和總生存期OS(HR:0.815, P=0.248),均未表現出統計學意義上的差異。

初次分析結果顯示該研究未達到PFS主要終點

ImmunoGen隨即對該臨床試驗數據重新進行了分析,發現在FRα高表達的亞組患者中(占比60%),與化療相比,MIRV組患者呈現出更高的ORR(24% vs 10%, P=0.014)),PFS(4.8個月 vs 3.3個月,HR:0.693, P=0.049)和OS(HR:0.618,P=0.033)。

FRα高表達的亞組患者中PFS、ORR、OS較化療顯示出差異

基于對 FORWARD I 臨床試驗的總結,ImmunoGen 在與FDA溝通后,在 2019年底和2020年中分別啟動了2項代號為MIRASOL和SORAYA的關鍵性III期臨床研究。

MIRASOL研究將入組430例采用PS2+評分法確認為表達高水平FRα且既往接受過至多3種治療方案的鉑耐藥卵巢癌患者,患者將以1:1的比例隨機接受 MIRV或研究者選擇的化療方案。主要終點為 PFS,關鍵次要終點包括 ORR、OS等。

SORAYA研究是一項關鍵性單臂臨床試驗,將入組約110例患者,入選標準包括采用PS2+評分法確認為FRα高表達、既往已接受至多3種治療方案且至少接受過一種含貝伐珠單抗治療的鉑耐藥卵巢癌患者。目前這兩項研究均在進行中。

此外,ImmunoGen正在開展一項代號為 FORWARD II 的Ib/II期臨床研究,用以評估MIRV與貝伐珠單抗聯用、MIRV與卡鉑聯用、MIRV與阿霉素脂質體(PLD)聯用、MIRV與卡鉑+貝伐單抗聯用以及MIRV與帕博利珠單抗等5種聯用方案,治療成人FRα陽性卵巢癌、原發性腹膜或輸卵管腫瘤患者的安全性、耐受性和藥代動力學特性(PK)。

2020年5月ASCO會議上,ImmunoGen報道了FORWARD II研究中MIRV聯合貝伐珠單抗的臨床試驗數據,在60例既往接受過中位數2次治療(1-4次)的受試者中,28例受試者觀察到客觀緩解,ORR為47%。其中腫瘤FRα高表達(n=33)亞組患者的ORR為64%,鉑耐藥和鉑敏感亞組患者ORR均至少為50%。

2020年9月ESMO會議上,ImmunoGen公布了FORWARD II研究中三藥聯合臨床試驗的最終數據。41名鉑敏感的晚期卵巢癌受試者(既往接受過最多不超過2次治療)接受MIRV、貝伐珠單抗及卡鉑三藥聯合治療后的ORR為83%,DOR為10.9個月,PFS為12.8個月。

ImmunoGen預計2021年下半年在美國遞交IMGN853的上市申請。


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